Muttermilch Und Immunsystem


Abwehrsystem und Stillen

von Prof. Dr. med. Hildegard Przyrembel, Berlin

An den Anfang meines Vortrages möchte ich wie schon so oft die Abbildung aus dem ”Atlas der Hygiene des Säuglings und Kleinkindes” von Langstein und Rott aus dem Jahre 1918 stellen (DIA): ”Das Herz und die Milch einer Mutter sind unersetzlich”. Die Unersetzlichkeit der Muttermilch wird nach heutigem Verständnis vorwiegend durch Faktoren bestimmt, die immunologische Vorgänge im weitesten Sinne beeinflussen, während die der Ernährung dienenden Bestandteile der Frauenmilch mehr und mehr und immer besser von der Industrie kopiert werden können. Allerdings ist die ernährungsphysiologische Funktion vieler Bestandteile auch mit einer immunologischen Funktion verknüpft. Wenn wir also behaupten, daß Muttermilch das Abwehrsystem des Kindes beeinflußt, müssen wir zwei Fragen beantworten können: Sind gestillte Säuglinge gesünder bzw. weniger krank, oder ist sogar ihre Mortalität geringer? und Welche Faktoren/Inhaltsstoffe der Muttermilch sind für einen derartigen positiven Effekt sicher oder möglicherweise verantwortlich? Anfang dieses Jahrhunderts war es auch in Deutschland noch so, daß gestillte Kinder eine deutlich geringere Sterblichkeit aufwiesen als Kinder, die mit der Flasche ernährt wurden (DIA). Heutzutage läßt sich hierzulande ein Effekt auf die Mortalität nicht mehr nachweisen (die Säuglingssterblichkeit betrug 1913 in Deutschland 15,3%, heute liegt sie deutlich unter 1%). In Ländern mit schlechten hygienischen und sozialen Verhältnissen ist jedoch Stillen weiterhin ein wichtiger Faktor für die Überlebenschancen des Kindes. Aus Malaysia wird z.B. 1986 berichtet, daß zwischen 1976 und 1977 Stillen im ersten Lebensmonat die Säuglingsmortalität um knapp 70% und Stillen im 2. bis 7. Lebensmonat die Mortalität um 25% vermindert (Habicht et al., 1986). Läßt sich dann nachweisen, daß gestillte Kinder weniger krank sind, und um welche Krankheiten handelt es sich? Bereits 1929 fanden Hoefer und Hardy bei der Nachuntersuchung von 383 7-13 Jahre alten Kindern, daß gestillte Kinder weniger anfällig für Kinderkrankheiten wie Mumps, Scharlach und Diphtherie waren. (DIA) Ein positiver Einfluß des Stillens ist belegt in Bezug auf gastrointestinale Erkrankungen, Erkrankungen der Luftwege, einschließlich Otitis media, auf Allergien in Risikopopulationen, sowie diskutiert in Bezug auf die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ I, auf den Morbus Crohn und auf das Auftreten von Lymphomen (Borch-Johnsen et al., 1984; Davis et al., 1988; Koletzko et al., 1989; Howie et al., 1990; Dewey et al., 1995; Åkerblom et al., 1996; Hanson et al., 1996). Das folgende DIA zeigt die aus epidemiologischen Studien errechneten relativen Risiken von nicht-gestillten Kindern, an den drei letztgenannten Krankheiten zu erkranken. In Bezug auf Infektionskrankheiten möchte ich nur zwei Studien kurz darstellen. Howie et al. haben in einer prospektiven longitudinalen Studie mit 618 Mutter-Kind- Paaren in Schottland zwischen 1983 und 1986 über 24 Monate beobachtet, daß die 89 Kinder, die ausschließlich gestillt wurden, im ersten Lebensvierteljahr signifikant weniger an gastrointestinalen und Luftwegsinfektionen litten (DIA). Auch im vierten Lebensmonat war dieser positive Effekt noch nachweisbar. Auch teilgestillte Kinder, die vor dem 3. Lebensmonat andere als Muttermilchnahrung erhielten, zeigten ein geringeres Auftreten von gastrointestinalen Infektionen mit einer geringeren Rate an notwendigen Krankenhausaufnahmen. Auch hier hielt der schützende Effekt nach Beendigung des Stillens an. Kinder, die insgesamt weniger als drei Monate lang Muttermilch erhalten hatten, zeigten dieselben Erkrankungsraten wie die Kinder, die von Geburt an künstliche Nahrung erhalten hatten. In dieser Studie konnte kein positiver Effekt des Stillens auf Ohren-, Augen-, Mund- und Hautinfektionen sowie auf das Vorkommen von Kolik, Ekzem und Windeldermatitis beobachtet werden. Wichtig ist, daß in dieser Studie für den Einfluß von drei wichtigen Einflußfaktoren korrigiert worden ist: soziale Klasse, mütterliches Alter und elterliche Rauchgewohnheiten. In einer Studie an zwei vergleichbaren Kohorten von Säuglingen aus Familien mit hohem Einkommen, hohem Bildungsgrad und geringem Vorkommen von Rauchern im Haushalt konnten Dewey et al. (1995) im Rahmen der DARLING (Davis Area Research on Lactation, Infant Nutrition, and Growth)- Studie nachweisen, daß die 46 Kinder, die mindestens 12 Monate gestillt wurden, im ersten Lebensjahr 50% weniger Durchfallerkrankungen hatten als 41 Kinder, die von Anfang an Formula erhielten. Ebenso war die Prävalenz von Otitis media bei gestillten Kindern im 1. und 2. Lebensjahr signifikant niedriger als bei den nichtgestillten. Ein Unterschied an Luftwegserkrankungen ließ sich in dieser Studie nicht nachweisen. Mehrere größere Studien belegen den positiven Einfluß des Stillens, des ausschließlichen Stillens bis zum Alter von 6 Monaten auf das erste Auftreten und die Häufigkeit von Rezidiven der Otitis media, selbst unter Berücksichtigung anderer Risikofaktoren, wie männliches Geschlecht, Versorgung in der Krippe, Geschwisterkinder, elterliches Rauchen (Duffy et al., 1997; Duncan et al., 1993; Owen et al., 1993). Silfverdal et al. (1999) haben kürzlich in Schweden eine Assoziation zwischen dem Stillen und der Inzidenz von Haemophilus influenzae Mengitis 5 bis 10 Jahre später gefunden. Alle diese Befunde – und es gibt auch gegensätzliche Aussagen – erlauben nicht die Aussage, daß Stillen verhütet, daß ein Kind an den genannten Erkrankungen erkrankt, wohl aber ist das Erkrankungsrisiko geringer. Atopische Erkrankungen, wie die atopische Dermatitis, die allergische Rhino- Konjunktivitis und das allergische Asthma, aber auch Nahrungsmittelallergien kommen in der pädiatrischen Population mit einer kumulativen Inzidenz von 20-30% vor, d.h. sie stellen neben den individuellen Leiden ein gesundheitspolitisches Problem dar. Neben der genetischen Prädisposition, die den größten Einflußfaktor darstellt, spielen andere Faktoren wie eine frühe Allergenexposition und Umwelteinflüsse eine wichtige Rolle, insofern als sie beeinflußbar sind. Seit der frühen Publikation von Grulee und Sanford (1936) über den günstigen Einfluß des Stillens auf das Vorkommen von atopischer Dermatitis (DIA) wird das Argument ”Schutz vor Allergien” als eine Begründung für die Empfehlung zum Stillen gebraucht. Eine Vielzahl von Publikationen zu diesem Thema ist erschienen. 50 Jahre nach der ersten Veröffentlichung hat Kramer (1988) alle bis dahin erschienenen englischsprachigen Veröffentlichungen zu diesem Thema bewertet mit dem betrüblichen Ergebnis, daß alle Unzulänglichkeiten in Planung und Durchführung aufwiesen, so daß eine eindeutige Aussage nicht möglich war. Wir befinden uns heute in einer besseren Situation, da man gelernt hat, Einflußfaktoren zu berücksichtigen und eindeutige Diagnosekriterien zu gebrauchen. Trotzdem muß man feststellen, daß seit der Grulee/Sanford-Studie niemand überzeugend hat belegen können, daß Stillen eine unausgewählte Gruppe von Säuglingen vor atopischen Krankheiten schützt. Ein präventiver Effekt des Stillens auf atopische Krankheiten läßt sich nur bei Kindern nachweisen, die aufgrund ihrer Familienanam- nese und ggf. aufgrund eines erhöhten IgE?-Spiegels (>0,7 kU/L) im Nabelschnurblut als Risikogruppe betrachtet werden müssen. Und es muß auch deutlich gesagt werden, daß Stillen das individuelle atopiebelastete Kind nicht vor der Entstehung atopischer Krankheiten schützen muß. Der Begriff ”Atopie” wird unterschiedlich gebraucht. Ursprünglich bezeichnete er die genetische Disposition, an allergischen Manifestationen zu erkranken. Heute versteht man darunter eine anlagebedingte Überreaktion auf Antigene, die mit einer veränderten IgE?-Regu- lation zusammenhängt. Das Risiko, an allergischen Krankheiten zu erkranken, läßt sich aus der Familienanamnese abschätzen (DIA). Deutlich muß gesagt werden, daß allergische Krankheiten auch bei Personen auftreten können, die keine positive Familienanamnese aufweisen. Auf drei Studien unterschiedlichen Designs und mit unterschiedlicher Nachbeobachtungsdauer möchte ich kurz eingehen. Schmidt et al. publizierten 1995 eine zwischen 1987 und 1989 begonnene prospektive Studie: aus mehr als 10 000 Neugeborenen wurden die mit atopischer Familienbelastung identifiziert, zur Teilnahme eingeladen und 12 Monate beobachtet. In dieser Zeit nahm die Probandenzahl von 826 auf 619 ab. Für die ersten sechs Lebensmonate wurden sechs unterschiedliche Ernährungsregimes definiert. Ab dem 7. Lebensmonat erhielten alle Kinder normale kuhmilchhaltige Beikost. (DIA) Wenn man die Kinder der Gruppe 1 betrachtet, die lange gestillt wurden und vor dem Alter von 6 Monaten keine Kuhmilch erhielten und deren Mütter außerdem Milch, Eier, Fisch und Nüsse aus ihrer eigenen Ernährung eliminierten, so hatten mit 12 Monaten 13 von 105, entsprechend 12,4%, atopische Krankheiten. Von Kindern der Gruppe 2, lange gestillt wie Gruppe 1, aber ohne mütterliche Diät, wiesen 28 von 142, entsprechend 19,7%, atopische Symptome auf. Dagegen hatten 22 von 65, entsprechend 34%, derjenigen Kinder, die gewöhnliche Säuglingsanfangsnahrung und ab dem 5. Lebensmonat kuhmilchhaltige Beikost erhalten hatten, mit 12 Monaten atopische Krankheiten, worunter atopisches Ekzem, Kuhmilcheiweißallergie, Asthma und Pollenallergie gerechnet wurden. Der Einfluß der unterschiedlichen Ernährungsregimes in den ersten 6 Monaten läßt sich auch mit 12 Monaten noch nachweisen. Ebenfalls scheint sich ein positiver Effekt einer mütterlichen Diät während der Stillzeit abzuzeichnen, der auch von anderen Autoren beschrieben wird (z.B. Chandra et al., 1989; Sigurs et al., 1992), der jedoch auch bestritten wird (Lilja et al., 1991). Chandra hat 1997 die Ergebnisse einer fünfjährigen Nachbeobachtungszeit von atopiebelasteten Kindern publiziert, die entweder mehr als 4 Monate ausschließlich gestillt wurden oder aber 6 Monate lang randomisiert unterschiedliche Säuglingsnahrungen erhielten, von denen hier nur die konventionelle Kuhmilch-Säuglingsnahrung und eine Nahrung auf der Basis von Sojaproteinisolat zum Vergleich herangezogen werden sollen. Nach 6 Monaten erhielten alle Kinder protahiert schrittweise Gemüse, Reis, Obst und weitere Beikost, mit Ausnahme von Ei und Fisch (nach dem 18. Monat) und erdnußhaltigen Produkten (nach dem Alter von 3 Jahren). Alle Kinder wurden Hauttesten unterzogen. Symptomatische Kinder erhielten Eliminationsdiäten und später doppelt-blinde placebokontrollierte Lebensmittelbelastungstests. Die kumulative Inzidenz des atopischen Ekzems (DIA) zwischen den gestillten Kindern und den mit Kuhmilch- bzw. Sojanahrung ernährten ist zu allen Beobachtungszeiten signifikant unterschiedlich. Gleiche Verhältnisse bestehen für die kumulative Inzidenz von Asthma (DIA). Auch das Vorkommen von Lebensmittelallergie ist bei den nicht gestillten Kindern signifikant häufiger. Darüber hinaus ist der Grad der Ekzemmanifestation höher. Mit 5 Jahren beträgt die kumulative prozentuale Inzidenz von allergischen Krankheiten 16 von 60 gestillten Kindern (27%) und 40 von 67 (60%) mit Kuhmilchformula bzw. 34 von 68 (50%) mit Sojaformula ernährten Kindern. Der Autor legt großen Wert darauf, daß Einflußfaktoren, wie sozialer Status, Schulbildung, Familienanamnese, Geschwisterzahl, Rauchgewohnheiten, Tiere im Haushalt berücksichtigt wurden und in den Gruppen vergleichbar waren. Ein Unterschied bestand darin, daß gestillte Kinder nicht in Krippen gegeben wurden. Die untersuchenden Ärzte kannten das Fütterungsregime des untersuchten Kindes nicht. Eindeutige Ergebnisse sind nach diesem Autor nur von Studien zu erwarten, die an Hochrisikopopulationen durchgeführt wurden; Präventionsstudien ohne Berücksichtigung der genetischen Belastung würden mehrere tausend Studienprobanden erfordern. Unter diesem Aspekt ist die dritte von mir präsentierte Studie kritisch zu bewerten, die 1975 mit 256 nicht- selektionierten Neugeborenen begann, und deren Ergebnisse nach 17jähriger Verlaufsbeobachtung von 158 verbliebenen Probanden 1995 publiziert wurden (Saarinen et al., 1979; Saarinen und Kajosaari, 1995), d.h. 41% der Ausgangspopulation waren nicht verfügbar. Zu Beginn der Studie hatten 43% eine positive Familienanamnese, nach 17 Jahren 54%, d.h. die drop-outs betreffen mehr Probanden ohne genetische Atopiedisposition. Die Unterteilung in Studiengruppen, nämlich lang (>6 Monate) Gestillte, mittellang (2-6 Monate) und nicht oder kurz (<2 Monate) Gestillte geschah nicht prospektiv, sondern wurde retrospektiv vorgenommen. Alle Kinder erhielten ab dem Alter von 3,5 Monaten schrittweise Beikost zugeführt, wobei besonderes allergene Lebensmittel wie Fisch und Zitrusfrüchte nicht vor dem Ende des 1. Lebensjahres gegeben wurden. Die Prävalenz von atopischem Ekzem im Alter von 1 und 3 Jahren war in der am längsten gestillten Gruppe am niedrigsten, die Prävalenz von Lebensmittelallergien im Alter von 1-3 Jahren und von respiratorischen Allergien im Alter von3 bis 17 Jahren war am höchsten in der nicht oder nur ganz kurz gestillten Gruppe. Die Prävalenz aller atopischen Manifestationen im Alter von 17 Jahren war 42%, 36% und 65% für die lang, mittel oder kurz Gestillten (DIA), sie war für die atopische Dermatitis signifikant höher bei denjenigen mit positiver als bei denjenigen mit negativer Familienanamnese. Bergmann et al. haben 1998 zeigen können, daß der positive Einfluß des längeren Stillens auf die Manifestation der atopischen Dermatitis in den ersten 3 Lebensmonaten nur bei starker familiärer Belastung (2 Verwandte 1. Grades mit Atopie) signifikant ist (DIA). Schlußfolgerung: Ausschließliches Stillen in den ersten Lebensmonaten verringert bei atopiebelasteten Kindern das Risiko, atopische Krankheiten zu manifestieren und vermindert deren Ausprägung. Letzteres gilt sicher nur für das atopische Ekzem. Eine Elimination hochallergener Nahrungsmittel aus der Ernährung der Stillenden kann günstig sein, sollte aber aus praktischen Gründen nur besonders schweren Fällen empfohlen werden. Der Effekt des Stillens hält weit über die eigentliche Stillperiode hinaus an. Wie er vermittelt wird, soll hier nur angedeutet werden: Muttermilch ist weniger allergen als Milch anderer Herkunft; Inhaltsstoffe der Muttermilch verhindern die Aufnahme von Allergenen/Antigenen über die (Darm)Schleimhaut und Muttermilchinhaltsstoffe prägen die Immunantwort des Kindes. An dieser Stelle soll aber nochmals ausdrücklich betont werden, daß zu den Präventionsmaßnahmen bei atopiebelasteten Säuglingen auch das Nichtrauchen, die Bekämpfung von Hausstaub, die Vermeidung von Kontakt mit Haustieren und, wenn möglich, von Infektionen gehört (Hide et al., 1994) (DIA). Der behauptete Zusammenhang zwischen Stillen, Stilldauer und Zeitpunkt des Einführens von Kuhmilch in die Ernährung des Säuglings und dem Auftreten von Diabetes mellitus I gründet zunächst auf Tierexperimenten und auf epidemiologischen Befunden, wonach die Inzidenz von Diabetes mellitus mit dem Verzehr von Kuhmilch korreliert, sowie auf der Beobachtung einer negativen Korrelation zwischen Stillfrequenz und -dauer und kindlichem Typ I-Diabetes durch Borch-Johnsen et al., 1984. In einer finnischen Studie über 690 Fall-Kontrollpaare blieb als signifikanter Risikofaktor für das Auftreten des Diabetes mellitus der Zeitpunkt der ersten Fütterung von Kuhmilch übrig (Virtanen et al., 1993), der in enger Beziehung zur Dauer des Stillens steht. Es gibt jedoch auch Berichte über eine fehlende oder gar negative Beziehung (Åkerblom et al., 1996). Kinder mit erstmals diagnostiziertem Diabetes mellitus I weisen höhere IgA?- Antikörper gegen Kuhmilch und ?-Laktoglobulin und höhere IgG?- Antikörper gegen ?-Laktoglobulin als Kontrollkinder desselben Alters (Åkerblom et al., 1996), sowie höhere IgG?-Antikörper gegen Rinderserumalbumin auf. Diese Antikörper waren spezifisch für ein Rinderserumalbuminfragment und banden an das ?-Zellantigen ICA69. Ein hypothetisches Modell für die Rolle Rinderserum- albumin oder anderen diabetogenen Nahrungsbestandteilen geht von einer Absorption seiner Fragmente über die unreife Darmschleimhautbarriere des jungen oder des genetisch prädisponierten Säuglings aus. Diese lösen eine Immunantwort von B- und T-Zellen aus mit der Etablierung von ”Gedächtniszellen”. Jede spätere vermehrte Absorption im Darm im Rahmen von Infektionen, sowie die z.B. durch virale Infektionen stimulierte Interferon ?-Produktion führe z.B. zur ICA69-Präsentation auf den ?-Zellen der Pankreasinseln, führe zu einer T- und B- Zellenant- wort mit zunehmender Zerstörung der ?- Zellen. Sind diese zu mehr als 80% zerstört, manifestiert sich der Diabetes mellitus. Die genetische Diabetesprädisposition ist vergesellschaftet mit einer abnormalen Reaktion des GALT (Gut associated lymphoid tissue) mit einer gestörten Entwicklung einer oralen Toleranz auf Nahrungsantigene. Diese Hypothese und andere Pathogenese-Modelle sind jedoch bisher nicht bewiesen. Großangelegte prospektive Interventionsstudien, mit unterschiedlich zusammengesetzten Säuglingsnahrungen während der frühen Säuglingszeit bei genetisch disponierten Probanden und Vergleich mit gestillten Kindern laufen derzeit (Åkerblom et al., 1996). Der zweite Teil des Vortrages ist nun den Bestandteilen der Muttermilch gewidmet, die die beschriebenen Wirkungen auf das Immunsystem des Säuglings bzw. den Schutz vor Infektionen vermitteln. Zunächst möchte ich kurz allgemein auf die Schutzmechanismen des Körpers gegen Infektionen eingehen (DIA). Diese bestehen aus physikalischen Barrieren, wie z.B. unserer Haut, der Magensäure, der Verdauung oder den unseren intakten Schleimhäuten aufgelagertem Schleim, in Kombination mit einem intakten Immunsystem, in dem sich T- und B-Zellen spezifisch auf den eindringenden Stoff einstellen. Natural Killer Cells beeinflussen das B-Zell-System. Die immunologischen Schutzmechanismen des intestinalen Systems beim Neugeborenen kann man in passive und aktive einteilen (DIA). Die aktiven immunologischen Schutzmechanismen des Neugeborenen reifen bereits vor der Geburt, so daß sie bei Geburt des ausgetragenen Neugeborenen funktionstüchtig sind bzw. mit einiger Verzögerung funktionstüchtig werden. Diese Phase der verminderten Funktionstüchtigkeit wird durch praenatal erworbenen und postnatal durch die Muttermilch ergänzten passiven Schutz überbrückt. Ab der 12. Schwangerschaftswoche erhält der Fetus über die Plazenta mütterliches IgG?, das sich in der gesamten Körperflüssigkeit verteilt. Die Spiegel im Nabelschnurblut sind in der Regel höher als im mütterlichen Blut. In den ersten 6 bis 8 Lebensmonaten kommt die kindliche IgG?-Produktion in Gang. Erwachsenenwerte werden aber nicht vor dem 8. Lebensjahr erreicht. Dies gilt insbesondere für die Produktion von IgG?2, welches Antikörper gegen Kapselpolysaccharide von gram-negativen Bakterien enthält. Dies erklärt u.a. die hohe Anfälligkeit für Infektionen mit diesen Bakterien im ersten Lebenshalbjahr. IgG? mütterlicher Herkunft kann in der Lamina propria der Schleimhäute mit Antigenen reagieren und nach Aktvierung des Komplementsystems zur Phagozytose der entstandenen Antigen/Antikörperkomplexe führen. Bei sehr unreifen Frühgeborenen, die Cytomegalievirus-haltige Muttermilch erhalten, kann dieser Schutzmechanismus jedoch versagen und eine Cytomegalievirusinfektion die Folge sein (Vochem et al., 1997). Auch das AIDS-Virus kann mit der Muttermilch auf das Kind übertragen werden, in Abhängigkeit von der Viruslast der Mutter und der Stilldauer: bis zu 12% der gestillten Kinder von HIV-sero- positiven Müttern, die während der ersten 6 Lebensmonate nicht infiziert waren, hatten mit 24 Monaten eine nachweisbare HIV- Infektion in einer Studie in Elfenbeinküste (Ekpini et al., 1997) Im Lumen des Gastrointestinaltraktes werden Antigene u.a. durch sekretorisches IgA? in der Schleimschicht gebunden und so am Durchtritt durch die epitheliale Barriere gehindert. Das sekretorische IgA? ist beim Neugeborenen zunächst mütterlicher Herkunft aus der Milch. Die Eigenproduktion nach Antigenpräsentation an das Darm-assoziierte lymphatische System (GALT) setzt erst später ein. Da der epitheliale Transport von sIgM und sekretorischem IgA? vom Vorhandensein der sog. ”sekretorischen Komponente” abhängig ist, erklärt sich die zeitliche Verschiebung der Ig- Eigenproduktion. Das (DIA) nach einer Abbildung von Brandtzaeg et al. (1995) zeigt die zeitliche Folge in der Entwicklung der Expression der ”sekretorischen Komponente” und von IgM?- bzw. IgA?- produzierenden Zellen in der menschlichen Darmschleimhaut. Diese entstehen, nachdem Antigene aller Art von den speziellen epithelialen M-Zellen (M für Membran) in der Nachbarschaft von Lymphfollikeln bzw. Peyer’schen Plaques durch Pinocytose aufgenommen worden sind. Werden sie in den intrazellulären Raum entlassen, treffen sie dort auf IgG? in Lösung oder an der Oberfläche von B-Zellen, Lymphozyten oder Makrophagen. Sie werden intrazellulär verdaut und ihre Fragmente werden, gebunden an Oberflächenglykoproteine des HLA II- Systems, CD4+- Zellen (Helfer-Zellen) angeboten. Die Exposition gegenüber unterschiedlichen Zytokinen bestimmt die Differenzierung in TH1- und TH2-Zellen. Letztere produzieren Zytokine, die B- Zellen zur Produktion von Immunglobulinen anregen. Die derart geprägten B- Zellen wandern von GALT über regionale Lymphknoten, die Lymphbahnen, das Blut zielstrebig in bestimmte Gewebe ein, z.B. Speicheldrüsen, Bronchialschleimhaut, Darmschleimhaut, Brustdrüse, reifen dort zu Plasmazellen und produzieren Antikörper. Die Wanderung in bestimmte Gewebe wird zum einen durch Hormone (Prolaktin für die Brustdrüse) zum anderen durch lokale Antigenexposition gesteuert. Auf diese Weise entsteht die sog. ”enteromammäre Verbindung” zwischen Mutter und ihrem gestillten Kind (DIA), da das gebildete IgA? nach Dimerisierung und Koppelung mit einer speziellen Peptidkette J sezerniert wird, unter anderem in die Milch. Die J-Kette verhindert bei oraler Aufnahme mit der Milch die Verdauung durch Darmproteasen, so daß das sekretorische IgA? im Darm des gestillten Kindes seine unspezifische und spezifische Wirkung enthalten kann, letztere genau gegen die Antigene, die bei der Mutter die Antikörperbildung in Gang gebracht haben. Insofern bilden Mutter und Kind eine immunologische Einheit. Sekretorisches IgA? mit spezifischer Wirkung gegen zahllose Antigene sind in Frauenmilch (DIA) nachgewiesen worden, sowohl Bakterien und ihre Toxine, Parasiten, Viren, Pilze und Nahrungsmittelallergene. Sekretorisches IgA? wird täglich in großen Mengen auf den Schleimhäuten des Körpers sezerniert, bei Erwachsenen ca. 40 mg/kg KG/Tag, also Gramm- Mengen. Die kontrollierte Aufnahme von Makromolekülen über die Darmschleimhaut ist entscheidend und erlaubt z.B. die Aufnahme von Wachstumsfaktoren aus der Muttermilch, sowie von Immunglobulinen und deren spezifische idiotypische Antikörper, vor allem anti-IgG. Letztere können zu einer immunologischen Prägung der kindlichen Reaktion führen, z.B. erklärt sich möglicherweise so ein Teil der bei ausschließlich gestillten Kindern nachgewiesenen IgG?- Antikörper gegen Nahrungsmittelallergene, wie Kuhmilcheiweiß, aber auch gegen Viren, mit denen die Mutter früher Kontakt hatte (z.B. Polio). Eine andere Möglichkeit der Antikörperstimulation durch Nahrungsmittelallergene in der Nahrung der Mutter ist selbstverständlich durch deren Übertritt in die Milch gegeben, was z.B. für ?-Laktoglobulin der Kuhmilch nachgewiesen ist. Die normale Folge der oralen Aufnahme von Lebensmitteln in der frühen Lebenszeit ist jedoch die Entwicklung der sog. oralen Toleranz (DIA). Dabei handelt es sich um eine sowohl humoral wie zellulär vermittelte selektive immunologische Nicht-Reaktion auf Nahrungsmittelantigene. Diese Toleranz kann die Folge von verschiedenen Mechanismen sein: Deletion von T-Zellen, Anergie von T-Zellen und aktive Unterdrückung der Immunantwort (DIA). In Tierexperimenten lassen sich alle drei Mechanismen nachweisen, allerdings mit speziesspezifischen Zeitfenstern und Dosierungen. Bei menschlichen Neugeborenen sind die Verhältnisse jedoch unklar. Insbesondere lassen sich aus bisherigen Studien keine fundierten Empfehlungen ableiten, ob es günstiger ist, einmalige große, einmalige kleine oder mehrmalige kleine Dosen von ”Fremdeiweiß” zu geben, um Toleranz zu induzieren bzw. bei bereits aufgetretener Intoleranz zu desensibilisieren. Der Zusammenbruch der oralen Toleranz wird jedoch mit der Entstehung von Nahrungsmittelallergien und auch mit Autoimmunkrankheiten in Zusammenhang gebracht (DIA). Wie beeinflußt nun Muttermilch die immunologische Reaktion des Kindes? Von Goldman und Goldblum (1989) sind die Besonderheiten des Einflusses zusammengefaßt worden (DIA): Die wirksamen Faktoren sind chemisch sehr unterschiedlich. Es handelt sich um Oligosaccharide, Glykokonjugate, stickstoffhaltige Polysaccharide, Lipide, Eiweiße, Glykoproteine, Peptide, Nukleotide, niedrig-molekulare Substanzen. Die wirksamen Faktoren kommen auch in vielen Schleimhautsekreten vor. Die Produktion dieser Faktoren in der Brustdrüse verhält sich invers zur Produktion durch das gestillte Kind. Die wirksamen Faktoren können die Verdauung überleben. Verschiedene Faktoren wirken synergistisch untereinander oder mit vom Kind produzierten Faktoren. Der immunologische Schutz tritt ohne Entzündungsphänomene ein. Folgende Faktoren sollen genannt sein (DIA). Ihre Zahl nimmt stetig zu, wobei die Funktion oft nur vermutet wird und der Beweis noch aussteht. Eine gewisse Einteilung nach Zugehörigkeit zu Stoffklassen soll versucht werden. Die nutritive Funktion von Makromolekülen ist darüber hinaus an die immunprotektive Funktion gebunden, da eine optimale prae- und postnatale Ernährung des Säuglings die Voraussetzung für die normale Entwicklung und Funktion seines Immunsystems ist. Die Eiweißfraktion der Frauenmilch ändert sich im Verlauf der Laktation sowohl quantitativ als auch qualitativ, im Kolostrum bis 5 g/dl, in reifer Frauenmilch ca. 1 g/dl. Den Verlauf im Gehalt verschiedener Eiweißfraktionen zeigt das folgende DIA, für die ersten Laktationswochen. Dem hohen prozentualen Anteil an Molkenprotein in den ersten Lebenstagen entspricht der hohe Gehalt an sIgA und Laktoferrin. In der reifen Frauenmilch pendeln sich die Gehalte auf ein bestimmtes Niveau ein. Unter schlechten hygienischen Verhältnissen kann der relative Gehalt an sIgA jederzeit wieder stark zunehmen (DIA). Laktoferrin ist ein Glykoprotein, das sowohl in Frauenmilch in hoher Konzentration vorkommt, als auch von Granulozyten auf bakteriellen oder Interleukin-1-Stimulus freigesetzt wird. Es bindet gierig Eisen, was sich ungünstig auf das Wachstum von eisenabhängigen Bakterien auswirkt. Ob es außerdem eine immunmodulierende Funktion hat, ist nicht klar. Neuerdings weiß man, daß es intakt von Zellen aufgenommen und, besonders im eisengesättigten Zustand, an Kern- DNA gebunden wird, mit der hypothetischen Möglichkeit der Regulation von Gen- Transkriptionen (Fleet, 1995). Wie sIgA und Lysozym wird es teilweise nicht verdaut. Es wird aber auch intakt resorbiert und im Urin gestillter Kinder ausgeschieden. Laktoferrin kann spezifisch die IgA?1-Protease von Haemophilus influenzae, die menschliches IgA? spaltet und inaktiviert, aus der Bakterienmembran herauslösen, sowie ein von diesen Bakterien produziertes Adhäsionsprotein abbauen und so die Kolonisation verhindern (Qiu et al., 1998). Lysozym wird außer von Schleimhautepithelzellen auch von Granulozyten und Monozyten synthetisiert. Es kann Bindungen zwischen N-Acetylglucosamin und N- Acetylmuraminsäure in der Wand von gram-positiven Bakterien spalten und wirkt so bakteriostatisch. Kaseinbruchstücke verhüten die Adhäsion von Helicobacter pylori und fördern angeblich das Wachstum von Bifidobakterien. Letzteres tut auch der sog. ”Bifidusfaktor”, bei dem es sich um sialinsäurehaltige Glykoproteine handeln soll; er bewirkt, daß sich bei Neugeborenen vom 3. Lebenstag an eine besondere anae-robe gram- positive Darmflora bildet, die durch Produktion von reichlich Essig- und Milchsäure ein niedriges Stuhl-pH erzeugt, das das Wachstum pathogener Bakterien hemmt. Auffällig ist, daß jede zusätzliche Fütterung zur Muttermilch die Bifidusflora zum Verschwinden führt. Das gilt auch für alle noch so weitgehend adaptierten Säuglingsanfangsnahrungen bisher. Neben Laktose als Hauptkohlenhydrat enthält Frauenmilch große Mengen komplexer Oligosaccharide, z.T. fukosyliert, z.T. sialinsäurehaltig. Sie zeigen strukturelle Homologien zu Zell- oberflächenkonjugaten, die von pathogenen Bakterien als Rezeptoren benutzt werden. Die Oligosaccharidmuster in Säugetiermilchen sind speziesspezifisch. In Tierexperimenten und in vitro hemmen sie die Adhäsion pathogener Bakterien und Viren bzw. die Bindung von Bakterientoxinen (Newburg, 1997) (DIA). Gleiches gilt auch für Glykoproteine, Glykolipide und Mucine (Rudloff und Kunz, 1997), die auch in die Membran von Milchfettkügelchen integriert sind und auf nicht- immunologischem Wege eine Infektion mit Viren und Bakterien verhindern (Schroten, 1998). Auch sekretorisches Immunglobulin A ist in der Fettkügelchenmembran gebunden (Schroten et al., 1999). Fette in Frauenmilch, LC-PUFA der Omega-3- und Omega-6-Reihe sind Vorläufer von Eicosanoiden mit pro- und antiinflammatorischer Aktivität (neben ihrer wichtigen Funktion in der Reifung des Zentralen Nervensystems). Mittelkettige und langkettige ungesättigte freie Fettsäuren, sowie Monoglyceride, die möglicherweise durch die linguale und Magenlipase gebildet werden, sind in der Lage, Viren mit Kapseln unschädlich zu machen und können Parasiten wie Giardia und Entamoeba histolytica zerstören. Frauenmilch enthält mindestens 10 Zytokine, Wachstumsfaktoren und Prolaktin sowie Prolaktin-Rezeptor und Prolaktin- Bindungsprotein. Während über die Funktion in der Frauenmilch für das Neugeborene keine sicheren Aussagen gemacht werden können, gibt es Hinweise darauf, daß Komplexe von Prolaktin, Prolaktin- Rezeptor und Prolaktin-Bindungsprotein rezeptorabhängig endozytotisch in die Darmmukose aufgenommen werden und zu einer Stimulation des GALT führen (Ellis et al., 1997). Frauenmilch enthält lebende Zellen, mehr im Kolostrum als in der reifen Frauenmilch, die unverdaut den Magen passieren können, insbesondere die 50-70% Makrophagen. Im Darm wirken sie protektiv durch Sekretion von E-Prostanoiden, von Komplement, Laktoferrin und Lysozym, Zytokinen und können Bakterien phagozytieren und töten. Lymphozyten in der Frauenmilch zeigen dasselbe Verhältnis Helfer/Suppressorzellen wie im Blut. Daß Frauenmilch auch die zelluläre Immunantwort des gestillten Kindes beeinflußt, zeigen verstärkte Reaktionen auf die BCG-Impfung und die Tatsache, daß gestillte Kinder Organtransplantate von ihren Müttern besser akzeptieren als nicht gestillte (Hanson et al., 1996; 1997). Nukleotide scheinen eine Rolle bei der Immunfunktion zu spielen und bei der Heilung von Darmläsionen. Die Befunde sind bisher wenig überzeugend (Hamosh, 1997). Die Wirksamkeit des besonders im Kolostrum nachweisbaren IGF-I für das menschliche Neugeborene ist nicht untersucht (Burrin, 1997). Antiinfektiös wirkende Komponenten der Frauenmilch sind im folgenden (DIA) zusammengestellt; diese wirken z.T. auch antientzündlich, wie das folgende (DIA) zeigt. Grundsätzlich gilt für die meisten der geschilderten Funktionen von Schutz- oder Hilfsfaktoren in der Frauenmilch, daß die Wirksamkeit am besten ist, wenn das Kind gestillt wird. Jede Behandlung von Frauenmilch zur besseren Haltbarmachung ist von negativem Einfluß (DIA), bei Spenderfrauenmilch fällt ganz sicher die Spezifität der übermittelten sIgA aus, und andere Faktoren nehmen, abhängig von der Behandlung, ab. Zusammenfassend läßt sich gut belegen, daß Muttermilch eine ganz besondere Nahrung ist, die das Kind passiv schützt bzw. seine Immunantwort günstig beeinflußt und wahrscheinlich weit bis nach der Zeit des Stillens prägt. Literatur: ? Åkerblom, H.K., E. Savilahti, M. Knip, J. VanderMeulen?, H.-M. Dosch: Early nutrition and type 1 diabetes. In: Long-Term Consequences of Early Feeding. J. Boulton, Z. Laron, J. 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Letzte Änderung: 1.12.2004 10:30:18 - Autor: Brigitte Rondholz - Letzter Autor: Brigitte Rondholz
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